大众网记者 徐玲 通讯员 栾继昕 余雯菲 济南报道

近日，山东大学齐鲁医院山东省罕见病线粒体医学重点实验室STOP ALS临床研究团队在性别差异神经炎症机制、早期脑网络病理、罕见遗传代谢病鉴别诊断等方向取得系列进展，相关成果发表于Brain, Behavior, and Immunity（中科院一区TOP，五年IF= 9.4）、BMC Medicine（中科院一区TOP，五年IF= 9.4）、Acta Neuropathologica Communications（中科院一区TOP，五年IF= 7.0）等国际知名期刊，从临床信息、多模态影像、蛋白质组学、转录组学、小鼠模型及患者来源iPSC细胞模型等多维度，分别揭示ALS存在性别相关神经炎症差异，解析早期ALS脑结构-功能网络解耦及其细胞特异性转录机制，并通过患者来源iPSC模型阐明罕见遗传代谢病的运动神经元损伤通路，为ALS精准分型、早期干预及罕见病鉴别诊断提供依据。

STOP ALS临床研究团队依托山东大学齐鲁医院神经内科及山东省罕见病线粒体医学重点实验室，以终结ALS、造福患者为愿景，在焉传祝教授的带领下，汇聚赵玉英、李伟、刘付臣、刘双武等神经病学与再生医学领域专家，建立近千例完善的ALS临床队列、血及脑脊液生物样本库、多模态脑影像数据库、皮肤成纤维细胞库及iPSC细胞库（涵盖散发性ALS及SOD1、FUS、OPTN等多种ALS致病突变细胞系）和小鼠模型库。团队围绕ALS精准诊断、发病机制解析和创新治疗策略研发，构建了贯通临床诊疗、基础研究与成果转化的全链条协同创新平台，致力于推动基础研究成果向临床诊疗技术和创新治疗方案转化，全面提升ALS患者的诊疗水平与生活质量。

一、多模态研究揭示ALS共享与性别特异性病理机制

团队在Brain, Behavior, and Immunity发表题为“Sex-associated neuroinflammatory and astrocytic responses in amyotrophic lateral sclerosis: evidence from clinical cohorts and a TDP-43 N390D mouse model”的研究成果。山东大学齐鲁医院在站博士后余雯菲、齐鲁医院（青岛）神经内科赵冰为共同第一作者，焉传祝教授、刘付臣教授、刘双武教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为本研究主要完成单位。

ALS是一种高度异质性的神经退行性疾病，不同患者在起病部位、进展速度及治疗反应方面存在显著差异。近年来，性别作为影响神经退行性疾病病理机制的重要生物学变量逐渐受到关注，但男性和女性ALS患者是否存在不同的神经炎症机制，此前缺乏系统研究。

本研究纳入两个独立队列共158例新诊断ALS患者及112名健康对照，整合临床量表评估、脑脊液生物标志物检测、多模态磁共振影像分析及TDP-43 N390D小鼠模型实验，构建了ALS共享及性别相关病理特征的综合图谱。研究发现：男性ALS患者表现出更显著的脑脊液神经炎症特征，GFAP、IL-6和IL-18水平明显升高，提示其星形胶质细胞相关炎症反应更为突出；女性ALS患者则表现出更明显的抑郁和创伤后应激相关情绪症状，提示非运动症状和心理负担同样值得临床关注。影像学方面，男性和女性患者均存在类淋巴系统功能受损，但未显示明显性别差异，提示类淋巴系统障碍可能是ALS患者共同存在的重要病理环节。动物实验进一步证实，雄性TDP-43 N390D小鼠较雌性表现出更严重的运动功能损害及GFAP/C3相关星形胶质细胞反应。

该研究从临床队列—脑脊液标志物—多模态影像—动物模型多层面揭示了ALS中共享和性别相关的神经免疫异常，强调未来在ALS生物标志物研究和临床试验设计中应重视性别分层分析，推动建立更加精准的ALS分型与干预体系。

二、影像联合转录组学揭示ALS早期脑网络解耦及其细胞分子基础

团队在BMC Medicine发表题为“Structural-functional network decoupling in early stage amyotrophic lateral sclerosis reveals cell-type specific transcriptional signatures”的研究成果。山东大学齐鲁医院在站博士后栾继昕、放射科运岩及硕士研究生焦宜畅为共同第一作者，刘付臣教授、刘双武教授、放射科于德新教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为本论文第一及通讯作者单位。

该研究整合多模态磁共振成像（结构像、弥散张量成像、静息态功能磁共振）与艾伦人脑转录组图谱数据，系统描绘了早期ALS患者大脑结构功能网络解耦的改变模式。研究发现，ALS患者在疾病早期即表现出广泛的结构功能网络解耦，感觉运动皮层、默认模式网络及额顶叶网络的关键节点发生显著解耦。更为关键的是，研究将影像学异常脑区与转录组数据进行跨尺度关联分析，证实这种跨模态网络失调与兴奋性神经元、抑制性中间神经元和小胶质细胞的基因表达特征显著相关，相关基因富集于突触传递、免疫炎症应答及细胞骨架调控等关键生物学通路。

该研究从影像转录组学跨尺度视角揭示了ALS早期脑网络瓦解的细胞类型特异性分子基础，为理解ALS发病机制提供了新的理论框架，也为开发针对特定细胞通路的早期干预策略奠定了基础。

三、破解成人起病Sandhoff病运动神经元损伤机制，为精准诊疗提供依据

团队在Acta Neuropathologica Communications发表题为“Adult-onset Sandhoff disease presenting with a motor neuron disease phenotype: clinical and mechanistic insights from patient-derived models”的研究成果。山东大学齐鲁医院博士研究生唐窈为论文第一作者，赵玉英教授、刘付臣教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为本论文第一及通讯作者单位。

Sandhoff病是由HEXB基因致病变异引起的GM2神经节苷脂沉积症，多数患者在婴幼儿期发病，成人起病极为罕见，临床表现复杂，极易被误诊为运动神经元病等其他疾病。本研究报道了一例34岁成人起病Sandhoff病患者，以进行性下肢无力、肌肉萎缩和运动神经元受累为主要表现，经基因检测明确诊断。团队系统梳理既往文献，证实成人起病Sandhoff病可表现为运动神经元病样表型，应纳入运动神经元疾病的重要鉴别诊断。研究建立了成人起病Sandhoff病患者来源iPSC运动神经元模型及CRISPR同源基因矫正模型，结合脂质组学分析，系统揭示了HEXB缺陷、溶酶体功能障碍、鞘脂代谢紊乱、运动神经元损伤的关键致病通路，为理解成人起病Sandhoff病运动神经元易损性的分子机制提供了重要证据。该研究不仅拓展了Sandhoff病的临床谱系，提示对于原因不明的运动神经元疾病患者应重视罕见遗传代谢病鉴别，也为未来开展基因治疗、药物筛选及个体化治疗策略提供了重要研究平台。

上述研究工作得到了国家自然科学基金、山东省重点研发计划(竞争性创新平台)项目、山东省自然科学基金、山东大学齐鲁青年学者、山东大学青年学者未来计划等项目的资助。

山东省罕见病线粒体医学重点实验室（筹）是依托山东大学齐鲁医院国家临床重点专科——神经内科建立的省级科研平台，于2024年7月获批。实验室团队由泰山学者特聘专家、山东大学特聘教授焉传祝教授领衔，以神经系统罕见病为核心研究方向，聚焦罕见病线粒体医学领域的基础与临床转化研究，致力于提升罕见病的诊疗水平与科研创新能力。依托神经内科及省重点实验室，齐鲁STOP ALS临床研究团队将持续围绕ALS精准诊断、发病机制解析及创新治疗策略研发，为ALS患者及家庭提供更加精准、高效、持续的一体化医疗服务，不断推动ALS诊疗水平提升和创新成果临床转化。